Durch ein Unglück bei einem wissenschaftlichen Experiment werden die Gehirne von Rowdy und Zwick vertauscht. Die Freunde suchen in ihrer Not den Wissenschaftler Von Edison auf, um ihn um Hilfe zu bitten, doch dummerweise wurde dessen Gehirn auch vertauscht, ausgerechnet mit dem einer Ente. Ein Riesendurcheinander entsteht, bei dem Zwick im Körper von Rowdy auch noch mit einer Hundedame zu flirten beginnt, was dem echten Rowdy im Körper des Flohs gar nicht recht ist.

Zwick lädt sein Fernseh-Idol Siegbert Flohtsch in sein Ohr-Apartment bei Rowdy ein, weil dieser ihm verspricht, einen großen Star aus ihm zu machen. Doch eigentlich hat Flohtsch ganz andere Pläne, die mit Zwicks Vorstellungen nichts zu tun haben.

Rowdy hat die Nase voll von Zwick und wirft ihn aus seinem Ohr. Doch als die Ameise Karl dort einzieht und mit Renovierungsarbeiten beginnt, nervt Rowdy das noch viel mehr. Währenddessen schließt sich Zwick der Theatergruppe der Katze Glamour Puss an. Er muss jedoch erkennen, dass die ganze Truppe dafür missbraucht wird, hinter der Theaterbühne einen Kunst-Diebstahl zu begehen. Rowdy, der inzwischen sehnsüchtig nach seinem alten Freund sucht, kann ihn aus seiner Lage befreien.

Rowdy wird versehentlich mit einem Superhund mit den Fähigkeiten von Superman verwechselt. Die Geschenke und Belohnungen, die er dafür erhält, nimmt sein Freund Zwick nur allzu gerne entgegen. Doch der Gegner Güldenhund ist wenig begeistert im Schatten von Superhund zu stehen. Durch einen Stromstoß wird jedoch der echte Superhund zum Super-Gangsterhund und entführt die Pudeldame Friedabelle und die Flohdame Flohvette. Rowdy und Zwick können die beiden in letzter Minute befreien.

Rowdy landet aus Versehen in einer Talente-Show und Zwick sieht in Rowdy den neuen Star am Fernsehhimmel. Doch der Hauptgewinn – Blutwürstchen – trübt Zwicks und Rowdys Blicke. Auch ist der Konkurrent Güldenhund nicht bereit seinen Star-Status kampflos abzugeben und er versucht durch Tricks seinen Gegner auszuschalten. Doch wer anderen eine Grube gräbt, fällt selbst hinein.

Zwick trifft seinen alten Freund Indiana Floh aus Jugendtagen wieder, der inzwischen ein berühmter Abenteurer geworden ist. Er will Zwick gleich mit auf eine seiner Reisen nehmen, was recht gefährlich werden kann. Im letzten Moment kann Rowdy Zwick überzeugen, dass er viel sicherer leben würde, wenn er weiter mit ihm statt mit Indiana Floh durch die Welt zieht.

Zwick wird von zwei Agenten ins Visier genommen, weil er sich nicht floh-gemäß verhalten hat. Denn Freundschaften zwischen Flöhen und Hunden sind streng verboten. Um die Agenten zu überzeugen, muss Zwick Rowdy wie einen üblichen „Wirts-Hund“ behandeln, was Rowdy ziemlich verwirrt und enttäuscht. Doch schließlich entschließt sich Zwick, die Floh-Welt davon zu überzeugen, dass Hunde wie Rowdy nicht nur die Nahrungsversorgung von Flöhen sicherstellen, sondern auch echte Freunde sein können.

Als Rowdy simuliert, dass er sich nicht wohl fühlt, beschließt Zwick, ihm eine Lektion zu erteilen und geht mit ihm zum Tierarzt. Dort jedoch wittert ein grüner hypochondrischer Hund Konkurrenz und macht Rowdy und Zwick die Hölle heiß. Der Grüne holt sich auch noch den verrückten Protektor Paul zu Hilfe, der glaubt, Rowdy und Zwick seien Außerirdische. Schließlich entkommen die beiden Freunde unbeschadet aus dem Hospital und Rowdy genießt seine glänzende Gesundheit.

Ein Bandit klaut in der Stadt alle Blutwürstchen-Vorräte, doch ausgerechnet Rowdy und Zwick werden verdächtigt. Die Würstchenfabrikantin Claire Milton setzt ihre Bulldogge Napoleon auf sie an. Rowdy und Zwick müssen sich nun den gefährlichen Hund vom Leibe halten, und gleichzeitig wollen sie zu Ihrer Ehrenrettung den echten Banditen stellen. Ihr Einsatz lohnt sich, denn am Schluss können sie sich mit Blutwürstchen den Bauch voll schlagen.